El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo, con casi 10 millones de fallecimientos atribuidos a esta enfermedad en 2020, según los últimos datos emitidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Entre los tipos más comunes se encuentran los de pulmón, colon y recto, mama y próstata, siendo que los dos primeros lideran las estadísticas de mortalidad. Ante esta realidad, y pese a los avances en detección y tratamiento, existen algunos tumores agresivos que presentan opciones terapéuticas limitadas, situación que representa un gran desafío médico.

En este contexto, un descubrimiento reciente realizado por científicos del Laboratorio Jackson (JAX) y UConn Health podría marcar un antes y un después en la lucha contra el cáncer. Según explicaron los investigadores, se identificó un mecanismo genético clave que podría frenar el crecimiento de tumores agresivos mediante el uso de terapias basadas en ARN. Este avance, publicado en la revista Nature Communications, se centra en el empalme alternativo del ARN, un proceso que las células cancerosas manipulan para favorecer su proliferación.

En el estudio liderado por Olga Anczuków, profesora asociada del JAX y codirectora del programa del Centro Oncológico JAX, los investigadores identificaron que las células tumorales bloquean un mecanismo genético natural llamado exones venenosos, que funciona como una medida de seguridad. En las células sanas, estos fragmentos de ARN mensajero activan un proceso que elimina el ARN antes de que se formen proteínas que podrían ser dañinas para el organismo.

Este mecanismo protege al cuerpo al evitar la producción de estas proteínas perjudiciales y, además, mantiene el equilibrio de las proteínas esenciales para el correcto funcionamiento celular. Sin embargo, en el caso del cáncer, este sistema de seguridad se ve alterado.

Los investigadores identificaron que las células cancerosas inhiben la acción de los exones venenosos en un gen específico llamado TRA2β, con lo cual evita ser destruido y provoca un aumento descontrolado de esta proteína, que desempeña un papel crítico en el empalme alternativo del ARN, lo que ayuda a determinar qué secuencias de ARN serán mantenidas o eliminadas para producir proteínas específicas.

Cuando los niveles de TRA2β son demasiado altos, este exceso altera el procesamiento del ARN, lo que finalmente conduce a la producción de proteínas que favorecen la proliferación y supervivencia de las células tumorales, promoviendo el crecimiento del cáncer. Este descubrimiento abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas, ya que los científicos probaron el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO), moléculas de ARN sintéticas diseñadas específicamente para reactivar estos exones venenosos.

El empalme alternativo de ARN es un proceso biológico esencial que permite a las células ajustar la producción de proteínas según sus necesidades. Según explicaron en un comunicado de prensa desde el Laboratorio Jackson, este mecanismo funciona como un editor que selecciona qué fragmentos de ARN conservar o descartar, lo que genera diferentes versiones de proteínas a partir de un único gen.

En condiciones normales, este proceso está estrictamente regulado, pero en el cáncer, las células tumorales lo alteran para favorecer su crecimiento. Es por eso que en el trabajo se centraron en los llamados “exones venenosos”, elementos genéticos que actúan como un mecanismo de seguridad natural para desactivar la producción de proteínas dañinas para el organismo.

En células sanas, estos exones pueden desencadenar la destrucción del ARN antes de que se traduzca en proteínas dañinas para el cuerpo, manteniendo bajo control la actividad celular. Sin embargo, en el cáncer, este sistema de seguridad se ve comprometido.

Los investigadores descubrieron que las células tumorales suprimen la actividad de los exones venenosos en un gen crítico llamado TRA2β, lo que resulta en un aumento descontrolado de la proteína TRA2β y, en consecuencia, en la proliferación de los tumores. “Demostramos por primera vez que la inclusión de bajos niveles de exones tóxicos en el gen TRA2β se asocia con malos resultados en muchos tipos de cáncer, especialmente en los más agresivos”, afirmó Anczuków. Entre estos se encuentran el cáncer de mama, tumores cerebrales, cáncer de ovario, leucemias y cáncer colorrectal.

Para abordar este problema, los investigadores propusieron una solución basada en oligonucleótidos antisentido (ASO), los cuales son fragmentos sintéticos de ARN diseñados específicamente para reactivar los exones venenosos en el gen TRA2β. Al hacerlo, se restablece la capacidad natural del organismo de destruir el ARN excesivo asociado al crecimiento tumoral.

Además, los ASO, al impulsar la inclusión de los exones venenosos, detienen las señales de crecimiento canceroso, al tiempo que actúan de manera precisa sin afectar las funciones normales de las células. Este enfoque, según los investigadores, no solo frena el avance del tumor, sino que podría aprovecharse como una terapia prometedora para tratar cánceres agresivos y de difícil manejo clínico.

El equipo de investigación buscó reactivar el mecanismo de seguridad de los exones venenosos en células cancerosas. Para ello, utilizaron oligonucleótidos antisentido (ASO), fragmentos de ARN sintético diseñados para aumentar la inclusión de estos exones tóxicos.

Según el comunicado del Laboratorio Jackson, los ASO lograron activar el interruptor genético en las células tumorales, restaurando la capacidad natural del organismo para degradar el exceso de ARN TRA2β y detener la progresión del cáncer. Es que, al restaurar la inclusión de los exones venenosos, los ASO logran que el ARN de TRA2β se destruya antes de que pueda dar lugar a la proteína excesiva y perjudicial, recuperando así el equilibrio natural del sistema.

“Descubrimos que los ASO pueden engañar a las células cancerosas para que desactiven sus propias señales de crecimiento”, explicó Nathan Leclair, estudiante de posgrado y uno de los líderes del estudio. Este enfoque reduce los niveles de la proteína TRA2β, pero también induce la expresión de ARN no codificante que secuestra otras proteínas clave, creando un entorno tóxico para las células tumorales.

Este avance es especialmente relevante para determinados tipos de cáncer, como el de mama triple negativo o ciertos tumores cerebrales, donde las opciones de tratamiento son limitadas. Sin embargo, los investigadores observaron que eliminar completamente la proteína TRA2β mediante edición genética no detenía el crecimiento tumoral, lo que sugiere que el ARN con exones venenosos tiene un papel más amplio en la regulación celular.

Es que, según el trabajo, los ASO no solo afectan a la proteína TRA2β, sino que también provocan cambios significativos en la expresión genética y en las vías de señalización celular, como las relacionadas con el mTOR y el p53, ambas cruciales en la progresión del cáncer.

En modelos preclínicos, los ASO demostraron ser efectivos para reducir el tamaño de tumores en organoides tridimensionales y en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes. Los resultados preliminares indican que, además, son altamente específicos y no interfieren con las funciones normales de las células sanas, lo que los convierte en una opción prometedora para el tratamiento de cánceres agresivos.

Sin embargo, aunque estos resultados son alentadores, los investigadores subrayan que el éxito de esta terapia dependerá de la optimización de su administración y dosificación en estudios futuros; por lo cual advirtieron que aún se necesitan estudios adicionales para perfeccionar estos tratamientos y explorar su administración.